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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

温暖的嘱托 奋进的力量——习近平总书记春节前夕视频连线看望慰问基层干部群众回访 ******

　　新华社北京1月18日电题：温暖的嘱托 奋进的力量——习近平总书记春节前夕视频连线看望慰问基层干部群众回访

　　新华社记者

　　金虎辞旧岁，玉兔迎新春。在癸卯春节即将来临之际，习近平总书记1月18日上午在首都北京采取视频连线方式，亲切看望慰问全国6个地方基层干部群众，向大家致以新春的美好祝福，向各行各业干部群众送去党中央的关心和温暖。

1月18日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平在北京通过视频连线看望慰问基层干部群众，向全国各族人民致以新春的美好祝福（拼版照片）。新华社记者 谢环驰 李涛 摄

　　防疫一线的医务人员、福利院的老年朋友、能源保供企业的员工、高铁站的干部职工、农产品批发市场的商户和群众、乡村基层的干部群众……大家聆听着总书记殷切的嘱托、美好的祝福，倍感振奋、深受鼓舞。

　　新华社记者回访了同总书记视频连线的基层干部群众，深深感受到总书记的心同全国各族人民的心紧紧相连。总书记的深切关怀、深情厚望，温暖着每一位逐梦前行的中华儿女。

　　疫情防控：“曙光就在前头，坚持就是胜利”

这是1月18日拍摄的黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一医院医护人员。新华社记者 岳月伟 摄

　　数九寒天，哈尔滨最低气温降至零下二十多摄氏度，黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一医院群力院区内车来车往，各个病房的医护人员都在紧张有序地忙碌着。

　　18日上午，习近平总书记通过视频连线，同这里的医护人员、住院患者亲切交流。

　　“总书记始终牵挂奋战在抗疫一线的医护人员，关心新冠病毒感染患者的恢复情况。虽然隔着屏幕，但我们能真切地感受到总书记的关怀，这让我们非常感动。”哈尔滨医科大学附属第一医院院长于凯江说，我们会把总书记的慰问转化成工作的动力，更好地为患者服务，迎接春暖花开的时刻。

　　视频连线时，医院呼吸内科副主任医师张春玲正在病房内查房。“总书记详细询问了患者的病情，对恢复情况非常关心，我们深深感受到了这份温暖和关怀。正如总书记所说，曙光就在前头，坚持就是胜利！”张春玲说。

1月18日，黑龙江省哈尔滨医科大学附属第一医院一名住院的老年患者同习近平总书记视频连线。新华社记者 岳月伟 摄

　　随着疫情防控政策优化调整，医院迅速整合医疗资源向一线救治倾斜，全力以赴救治急危重症患者。在医护人员精心照料下，83岁的患者齐永祥身体恢复良好。

　　“总书记对我的康复情况十分关心，问我恢复得怎么样、能不能回家过年，太暖心了。我一定坚定信心，好好康复，争取早日出院，和家人过个团圆年。”齐永祥老人高兴地说。

　　尊老爱老：“让老年朋友过一个欢乐、健康、祥和的春节”

1月18日，福建省福州市社会福利院在院老人和护理人员同习近平总书记视频连线。新华社记者 丁海涛 摄

　　春节将至，绿树掩映的福建福州市社会福利院内张灯结彩，老年人手工制作的“兔”形工艺品、大红的“福”字、金鱼饰品琳琅满目，处处洋溢着喜庆祥和的节日气氛。

　　“总书记十分关心老年人在福利院过年的准备情况。”福州市社会福利院院长甘蔚铭说，“我们已经准备了充足的水果、粮油、休闲食品等年货，年夜饭的筹备这两天也已经启动，对春节期间福利院内的环境也做了布置，增添浓浓的年味。总书记叮嘱一定要让老年人有一个幸福的晚年，我们一定牢记在心、全力以赴！”

　　“总书记和我们拉家常、话民生，老同志的心都暖暖的。”81岁的刘小兰老人说，“总书记特别关心我们老年人的日常生活。我们在福利院生活丰富多彩，每周定时都有社工组织跳养生操、制作手工艺品、看电影、下棋等，老年人聚在一起自得其乐，请总书记放心！”

　　春节期间人员往来频繁，总书记特别关心老年人的疫情防控情况。

　　“院里目前有护理人员72名，随时跟踪各自负责的老年人身体状况，清热解毒药、急救设备、N95口罩等应急防疫物资充足，与定点医院的联动机制顺畅。”福利院护理部主任陈晓君说，我们一定会牢记总书记的嘱托，以严于其他场所的人员防护和健康管理措施，严防发生聚集性疫情，让老年朋友过一个欢乐、健康、祥和的春节。

　　能源保供：“守住民生用能底线，确保群众温暖过冬”

1月18日，塔里木油田公司轮南油气储运中心西气东输第一站克拉集气区员工同习近平总书记视频连线。新华社记者 翟健岚 摄

　　新疆塔克拉玛干沙漠，中石油塔里木油田公司轮南油气储运中心西气东输第一站克拉集气区，张灯结彩，年味十足。滚滚气流在管道中轰隆作响、一路东行，温暖沿线千家万户。

　　“习近平总书记强调，能源安全关系我国经济社会发展全局，是最重要的安全之一。要求我们守住民生用能底线，确保群众温暖过冬。”轮南油气储运中心党总支书记常桂川说，“我们深感责任重大，一定不辱使命，全力增产保供。”

　　回想起同总书记交流的场景，轮南油气储运中心主任周卫军倍感振奋：“聆听了总书记的重要讲话，我们更有信心、更有力量、更有干劲了！我们会牢记总书记的嘱托，站好岗、供好气，保障人民群众度过一个欢乐祥和的春节。”

　　入冬以来，每天超7000万立方米的天然气从这里源源不断供应给下游城市，变成居民家灶台上、工厂锅炉内跳跃的火苗。春节临近，石油工人们顶风冒雪，仍然坚守在生产一线。

　　“总书记十分关心基层一线干部职工，询问我们节日期间能否轮休、在外过年年货准备情况，我们的点滴小事都被总书记放在心头，心中暖暖的。”虽然已是零下二十多摄氏度的寒天，参加工作两年多的计量工程师田美霞却感到暖意融融，“在今后工作中，我会牢记总书记的嘱托，让青春之花在戈壁沙漠绚丽绽放。”

　　春运出行：“提升保通保畅能力，确保人民群众平安健康出行”

1月18日，郑州东站铁路客运干部职工和旅客同习近平总书记视频连线。新华社记者 燕雁 摄

　　处于河南“米”字形高铁网关键节点的郑州东站，日夜忙碌不停。站台上，大红灯笼高高挂起，喜庆的中国结随风摆动，耀眼的“福”字点缀出浓浓年味。

　　通过视频画面看到习近平总书记的亲切面容，已在铁路系统工作32年的郑州东站站长王留强激动不已：“总书记非常关心今年春运情况，问得很详细，强调要提升保通保畅能力，确保人民群众平安健康出行。今年春运的人气又回来了，我们从运力安排、运营安全、疫情防控、组织保障等方面已做好精心准备，有信心让广大旅客出行体验更美好！”

　　作为疫情防控进入新阶段后的第一个春运，郑州东站客流量大幅增加，连日来日均客流量保持在12万人以上。

1月18日，郑州东站客运值班员张华（左）在候车大厅内引导旅客。新华社记者 李安 摄

　　“总书记对春运防疫措施落实情况非常关心。”郑州东站客运值班员张华说，“工作人员在进站口、服务台准备了防疫用品，在候车厅设置医疗服务点，车站内和列车上的公共区域定时定点消毒，请总书记放心，我们一定尽最大努力确保旅客出行平安。”

　　“总书记好！总书记新年快乐！”当返乡旅客马凌和其他月台上的旅客通过屏幕看见习近平总书记，纷纷赶到镜头前，向总书记问好。

　　已经两个春节没有回家的马凌说：“收到总书记的新春祝福，让我的返乡旅程更兴奋、更开心、更幸福！”

　　市场供应：“‘菜篮子’、‘米袋子’、‘果盘子’，事关千家万户”

1月18日，北京新发地农产品批发市场留守的商户和采购年货的群众同习近平总书记视频连线。新华社记者 申宏 摄

　　北京丰台区，新发地农产品批发市场一片热火朝天。玉田白菜、章丘大葱、孟定圆茄……来自全国各地的新鲜蔬菜堆满货箱，码得足有两米多高。叫卖声、攀谈声混杂着隆隆驶过的货车声，不绝于耳。

　　“这几天市场运行情况怎么样”“今年商户的买卖怎么样”“今年批发价格怎么样”……习近平总书记问得非常仔细。他指出，“菜篮子”、“米袋子”、“果盘子”，事关千家万户，是最基本的民生。

　　“总书记的关心和鼓励，一字一句都说到了我们心坎上，让我感到起早贪黑的付出都是值得的。”商户毛勇习说，“春节的脚步越来越近，家家户户对农产品的需求不断增加，我也要开足马力，全力保障供应不掉链子，让更多的老百姓吃得好、吃得健康、吃得实惠。”

　　过年过节，安全不能忘。回忆起同习近平总书记的交流，新发地农产品批发市场董事长张玉玺感触很深：“总书记既深入了解了市场交易情况，也对我们拓展货源、丰富品种、保证质量提出了要求，这为我们接下来的工作指明了方向。”

1月18日，在北京新发地农产品批发市场，工作人员将蔬菜装车准备转运。新华社记者 鞠焕宗 摄

　　目前，新发地市场日均进出货车约3800辆，人流量、车流量分别达到约6万人次、2万车次。“防控不放松、保供不打烊。”张玉玺说，“春节期间，我也将与2000多位留守商户一起，确保节日期间的市场供应数量充足、品种丰富、质量放心、价格稳定，为人民群众开开心心、安安心心过大年贡献自己的力量。”

　　乡村振兴：“一起迈向共同富裕，生活越过越红火”

1月18日，四川省绵阳市北川羌族自治县石椅村的乡亲们和游客同习近平总书记视频连线。新华社记者 殷博古 摄

　　远处青山连绵，近处树木苍翠。四川绵阳市北川羌族自治县石椅村文化广场上一串串灯笼点靓羌寨，一条条羌红随风飘扬。

　　回忆起同习近平总书记视频连线时的场景，石椅村党支部书记陈爱军难掩兴奋：“习近平总书记的勉励和祝福，是羌山儿女在兔年新春到来之际收获的最美好、最感动、最珍贵的新年礼物。”

　　石椅村又称石椅羌寨，羌族人口占比60%，这里保存着传统羌寨碉楼等建筑，沿袭羌族传统生活方式。近年来，通过结合羌民俗体验、水果采摘、茶文化研学等旅游项目，石椅村蹚出一条文旅兴村之路。

　　“新时代的乡村振兴，要把特色农产品和乡村旅游搞好，你们是一个很好的样子。希望大家继续努力，百尺竿头更进一步，在乡村振兴中取得新的更大成绩，一起迈向共同富裕，生活越过越红火。”习近平总书记的“点赞”，令当地村民充满了干劲。

　　聆听总书记的讲话后，羌族小伙邵川情不自禁吹起了羌笛：“这支悠扬的乐曲就是我内心最真实的感受，幸福而美好。村里的乡村旅游越办越兴旺，今后我不打算去外面打工了，就在村子里好好干。”

　　温馨鼓舞，传递着直抵人心的温暖；殷切期望，凝聚起奋进不息的力量。

　　“党的二十大部署了全面推进乡村振兴的任务。今年是贯彻二十大精神的开局之年。我们一定不辜负总书记的谆谆嘱托，扎实工作，把特色产业发展得更好，让老百姓收入更高、日子越过越好，用实干实绩回报党中央和总书记的关怀厚爱。”陈爱军说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）