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来源:盈彩网app2024-09-01 17:48

  

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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

  你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。

  今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。

  有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。

  大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

   夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。

  他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:

  反应必须是模块化,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。

  他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。

  她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

  后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。

  虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

  就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

乡村博物馆“出圈记”:从“无人问津”到“人气爆棚”******

  中新网湖州1月12日电(施紫楠 姚玲利)位于浙江省湖州市南浔区善琏镇车家兜村的农耕馆里,蓑衣、斗笠、耕犁、石磨、水车等老物件一字排开,重现昔日浙北农村生活场景。

  “每一件藏品背后都是一段故事。木质理发箱里的工具是村里过世老理发师的女儿所捐,祖辈使用的龙骨水车是我叔叔捐的……”车家兜村党支部书记、村委会主任郁根荣打开了话匣。

  2021年9月,浙江成为全国三个乡村博物馆建设试点省份之一,提出在“十四五”期间建设1000家乡村博物馆。次年,湖州被列入浙江唯一的全国乡村博物馆建设试点市。

  此后,一座座带着泥土气息的乡村博物馆在湖州相继涌现,成为广袤乡间多姿多彩的人文风景。

  “目前,湖州已有63家乡村博物馆上榜浙江省乡村博物馆名单,数量位列全省第二。”湖州市文化广电旅游局文物处副处长曾杰说,“十四五”期间,该市计划实现乡村博物馆在3A景区村庄、历史文化名村(镇)全覆盖。

  乡村博物馆如何在湖州实现落地生根,又如何成为家门口的文化打卡地迅速“出圈”?“有特色、接地气、可推广”,成为关键之一。

  2021年8月初,在湖州召开的乡村博物馆建设试点工作座谈会上,大家围绕“乡村博物馆需要有多少件展品”“乡村博物馆面积应该多大”等问题商量许久。

  “此前,乡村博物馆在全国各地已有探索,但定义并不明确,也缺乏统一的建设标准和管理规范。”曾杰介绍,2021年12月,湖州终于厘清乡村博物馆建设宗旨、定义、标准和规范。

咫园盆景文化艺术博物馆(资料图) 湖州市文化广电旅游局 供图咫园盆景文化艺术博物馆(资料图) 湖州市文化广电旅游局 供图

  在此基础上,浙江省文物局完善形成《浙江省乡村博物馆建设指南(试行)》,乡村博物馆从此有了定义。

  “乡村博物馆是乡愁的载体,湖州有一批村落便挖掘农耕文化资源,通过博物馆展示过去的珍贵岁月。”曾杰介绍,湖州2022年建成和顺利通过省、市验收的82家各类乡村博物馆,平均每馆藏品达384件,展现不同主题文化内容。

  当建设乡村博物馆的热潮在湖州大地掀起,行业专家、各路乡贤、基层干部也纷纷出谋划策,乡村民众、企业家、收藏家争相参与办馆。

  数据显示,在该市已启动建设的乡村博物馆中,企业和个人办馆数量占比达45%。

  中国盆景艺术大师、咫园盆景文化艺术博物馆负责人徐昊将闲置农房改建成盆景博物馆,馆外有5000多个盆景,馆内收藏了500多件中国各个时代的古花盆、残片及复制品。

  “中国是盆景的起源国,做博物馆是一种责任也是一种情怀。我想让更多的中外‘盆景人’深入、直观地了解中国盆景悠久的文化历史,传承发展盆景文化。”徐昊说。

  一路探索,一路前行。在乡村博物馆的建设中,也有不少村落遇到与产业结合度不够高、缺乏特色活动、对游客吸引力不足等难题。

  湖州市德清县新市古镇旅游开发有限公司游客中心副主任姚静,深刻感受到了乡村博物馆从所谓的“无人问津”到“人气爆棚”的转变。

德清赵孟頫管道昇艺术馆(资料图) 湖州市文化广电旅游局 供图德清赵孟頫管道昇艺术馆(资料图) 湖州市文化广电旅游局 供图

  聚焦文化资源,新市镇动起了如何利用名人故居吸引游客参观的脑筋。2022年4月,中国电工专家钟兆琳故居修缮工程启动,7月1日重新开放后,入口处的操作手摇发电机装置、内部的多处趣味性与互动性设置让人眼前一亮。

  “修缮后的钟兆琳故居购票参观人数超过万余人,还成功开设了十几次研学班,算是‘火’了一把。”姚静说。

  眼下,湖州正用一张张乡村博物馆建设成绩单,丰富村民文化生活,打造家门口的精神之地。

  数据显示,试点前,该市仅拥有国有和非国有博物馆35家,每万人拥有在册博物馆数量0.09家;目前,该市已有各类经审批和认定的国有、非国有和乡村博物馆117家,每万人拥有博物馆数量达0.34家。(完)

                                                            (文图:赵筱尘 巫邓炎)

                                                          [责编:天天中]
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                                                          盈彩网app下载李彦宏夫妇或成"老赖"?一作家较真儿申请执行
                                                          2024-11-16
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